Dimulai pada tahun 1942 saat Perang Dunia II, seorang pria bertubuh kurus dan pendek dengan riwayat kesehatan buruk, Steve Rogers (Chris Evans), berusaha untuk bergabung ke militer Amerika untuk ikut berperang. Setelah mencoba berkali-kali dan tidak berhasil, Steve akhirnya berhasil lolos seleksi karena dibantu Dr. Erskine (Stanley Tucci) yang melihat kebaikan di hati Steve. Dr. Erskine menunjuknya sebagai percobaan teknologi terbaru militer Amerika yang bisa mengubah tubuh seseorang dengan memanipulasi gen dan ototnya, menjadikannya manusia unggul. Steve Rogers yang telah menjadi Captain America memiliki kekuatan yang luar biasa diterjunkan dalam medan perang di Eropa melawan Nazi dan berhasil membebaskan banyak tawanan perang Amerika. Steve juga berhadapan dengan Johann Schmidt (Hugo Weaving) yang menggunakan kekuatan kubus Odin dan pemimpin organisasi kejahatan Hydra. Dengan kekuatan kubus Odin, Schmidt menyuntikkan serum ke tubuhnya yang mengubahnya menjadi Red Skull. Akhirnya Captain America berhasil mengalahkan semua musuhnya namun dia kecelakaan di kutub es bersama dengan roket yang membawa bom. Captain America lalu membeku dan kembali ditemukan pada masa depan oleh Nick Fury.